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          【連續化微反應案例】合成鹽酸維拉佐酮,公斤級純度99.93%,總收率56.2%

          更新時間:2023-06-30  |  點擊率:272
            鹽酸維拉佐酮(商品名為Viibryd),是由美國Trovis Pharmaceuticals LLC公司開發的一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑,并于2011年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療成年人中重度抑郁癥。
           
            其抗抑郁的作用機制尚未完全闡明,目前認為其可以高效地阻斷5-HT再攝取位點,同時與去甲腎上腺素、多巴胺再攝取位點無高親和力,與5-HT1A受體親和力高,從而對抑郁癥有一定的療效。臨床實驗數據表明,其療效明顯優于安慰劑,耐受性好,不良反應小。
           
            沈陽藥科大學藥物化學專業教授、博士研究生導師孫鐵民用流動化學的方法研究其工藝,成功用于生產>2公斤鹽酸維拉佐酮,純度99.93%,總收率56.2%,相關研究內容已經發表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。

           

           
            傳統合成路線
           
            鹽酸維拉佐酮的傳統合成方法大多合成步驟較長,或使用了不宜購買、保存或價格昂貴的試劑,雜質多且收率低,同時面臨脫保護基后處理繁瑣,環境溫度要求苛刻等問題,不利于產業化大量制備,工業化較難。

          圖1:合成路線1

          圖2:合成路線2

          圖3:合成路線3

           
            流動化學工藝改進創新
           
            沈陽藥科大學藥物化學專業教授、博士研究生導師孫鐵民用流動化學的方法研究其工藝,進行了改進創新,將反應溫度從傳統反應所需的-78℃提高到-25℃,實驗收率達到90%,公斤級合成總收率達到60%左右,純度99.93%。

          圖4:創新合成路線

           
          創新工作1

           

          表1:溫度變化對收率的影響

           
          創新工作2

          圖5:實驗對比

           
            理解反應機理對于流動化學至關重要。如圖5,實驗A收率僅有25%,實驗B收率可達到85%。

          圖6:解決思路

           
            替換羥基,這可以減少副反應,減少雜質,提高反應收率。

           

           
            相較于反應釜反應,通過流動化學微反應技術合成鹽酸維拉佐酮,進一步提高了關鍵中間體的質量和收率,使其更適于工業化生產。藥物生產中的質量、純度、成本問題得到很好兼顧。

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